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A etiologia de doenças imuno-inflamatórias crônicas como artrite reumatóide, esclerose múltipla, tumores e arteriosclerose não é totalmente compreendida. É geralmente reconhecido que vários fatores estão interligados no desenvolvimento dessas doenças, incluindo disposição genética e fatores como nutrição e meio ambiente. Dado que a odontologia holística sempre sofreu com a falta de modelos explicativos aceitos pelas principais escolas de pensamento, a evidência da superexpressão do mensageiro químico inflamatório RANTES/CCL5 na mandíbula é um grande avanço. Uma busca na literatura no Google Scholar demonstra o envolvimento patogênico maciço da superexpressão local de RANTES/CCL5 no maxilar em quase todas as condições crônicas
As doenças crônicas ficam escondidas sob a superfície como resultado de um sistema imunológico constantemente ativado por excessos de citocinas. Estes também estimulam várias vias de sinalização cuja expressão fomos capazes de detectar pela primeira vez na osteólise degenerativa gordurosa/osteonecrose do osso maxilar (FDOJ) [1]. Nossos próprios estudos indicam o significado direto de RANTES/CCL5 (R/C) em pacientes com reações inflamatórias FDOJ na cavidade medular: no tecido osteolítico gorduroso de um FDOJ (Fig. 1), níveis locais muito altos de R/C foram medidos em todos os casos estudados, com uma superexpressão de até 35 vezes de R/C. Em contraste, as citocinas marcadores de inflamação aguda, como TNF-α ou IL-6, foram menos expressas do que no osso controle saudável. No entanto, a apresentação radiográfica desses processos inflamatórios crônicos apresenta problemas na prática, o que explica seu pouco reconhecimento na odontologia convencional [2,3].
O que é RANTES?
RANTES (=regulado na ativação, célula T normal expressa e secretada) é uma quimiocina com efeito quimiotático. Na literatura também é denominado CCL5 RANTES/CCL5 (R/C) é produzido por linfócitos T citotóxicos (CD28+/CD8+) e por granulócitos neutrofílicos e eosinofílicos e secretado após ativação. A quimiotaxia e a ativação imune são as funções mais importantes do R/C: o R/C tem um efeito quimiotático, ou seja, induz a atração direcionada de células NK, granulócitos, monócitos e macrófagos em uma área inflamatória existente. Atua nessas células ligando-se a receptores de superfície como CCR3, CCR5 e CCR1 (CCR = receptor de quimiocina). R/C está, portanto, envolvido em muitas doenças onde ocorrem processos inflamatórios. No entanto.
Nossos estudos [4] indicam o significado direto de R/C em pacientes com reações inflamatórias de FDOJ na cavidade medular, com um perfil de citocinas completamente único: em todas as amostras de FDOJ que analisamos, foram medidos níveis de R/C locais muito altos – com até uma superexpressão de 35 vezes de R/C. Em contraste, as citocinas marcadoras para uma inflamação aguda, como TNF-α ou IL-6, foram expressas menos fortemente do que no osso da mandíbula de controle saudável ( Fig. 1).
Sinais de células R/C superexpressos podem induzir uma cascata de fisiologia desregulada em muitos sistemas orgânicos, levando ao desenvolvimento de distúrbios multissistêmicos em várias formas [5]. Um desequilíbrio de citocinas e seus respectivos inibidores é uma característica das condições inflamatórias crônicas. As citocinas estão envolvidas no desencadeamento da resposta imune, na indução de eventos inflamatórios agudos e na transição ou persistência da inflamação crônica. Isso significa que, para manter um estado saudável, os mecanismos produtores de citocinas devem ser controlados [6], pois muitas doenças estão associadas à liberação de uma tempestade de compostos bioativos, também representados por citocinas pró-inflamatórias como R/C [ 7]. Níveis aumentados de R/C no sangue ocorrem em muitas doenças inflamatórias sistêmicas. Estes incluem reumatismo, alergias, asma, esclerose múltipla e alguns tumores. No passado, R/C não era considerado como tendo qualquer significado como marcador laboratorial para a detecção de inflamação sistêmica crônica, uma vez que TNF-α, IP-10 e IL-6 são marcadores mais sensíveis.
Neste contexto, foi de interesse utilizar motores de busca científica para pesquisar publicações e literatura sobre R/C e suas doenças associadas. Nos restringimos a pesquisar no Google Scholar (GS). O GS é um mecanismo de busca científica geral que busca na internet referências na literatura científica. As vantagens deste motor de busca são uma base de dados muito grande e um algoritmo que produz uma lista de acertos adequada. As desvantagens do GS são a função de filtro ruim e a falta de verificações de qualidade intelectual na lista de acertos. Os números apresentados aqui para as opções de pesquisa não são, portanto, muito robustos e provavelmente contêm várias referências múltiplas. A terminologia médica, patologias e doenças foram inseridas no GS com a adição de ‘…AND RANTES CCL5’. ‘AND’ foi usado como um operador booleano no mecanismo de busca para capturar o termo mais recente para a quimiocina CCL5 – ligante 5 da quimiocina (motivo CC) – bem como o termo mais antigo para R/C. As entradas sempre foram feitas na terminologia inglesa, para acessar os trabalhos publicados cientificamente indexados.A Fig. 2 mostra os resultados obtidos no GS ao inserir os termos de busca ‘esclerose múltipla, diabetes, artrite reumática e câncer de mama’. Usando o método acima mencionado, inserimos palavras- chave para essas 4 doenças e seu link para R/C no GS. O intervalo de acertos para ‘esclerose múltipla E RANTES CCL5’ é 5140, para ‘diabetes E RANTES CCL5’ foi 2900, para ‘artrite reumática E RANTES CCL5’ foi 7310, e para ‘câncer de mama E RANTES CCL5’ foi 5150 Isso demonstra a extensão dos efeitos cientificamente comprovados da R/C nas condições clínicas selecionadas usando as fontes da literatura listadas em GS – uma pequena seleção. Por questões de espaço, os resumos são bastante reduzidos e filtrados para efeito R/C. Para sua própria pesquisa bibliográfica, a referência pode ser lida diretamente em bibliotecas médicas. Para comparação,A Fig. 2 mostra a distribuição numérica dos acertos.
O papel das quimiocinas na patogênese da EM ainda não foi adequadamente estudado. Os valores de RANTES-CSF (LCR: líquido cefalorraquidiano) foram elevados em pacientes com EM em comparação com pacientes controle. Foi demonstrado que a expressão no SNC (SNC: Sistema Nervoso Central) de R/C é dominante na borda da placa ativa nos cérebros de pacientes com EM. R/C pode ser um fator pró-inflamatório chave na patogênese da EM. A descoberta das causas e dos padrões temporais e espaciais da expressão de quimiocinas durante a doença autoimune desmielinizante do SNC abre novos alvos potenciais para intervenção terapêutica [8]. Vários estudos demonstraram o papel das quimiocinas na encefalomielite autoimune (EM);
As concentrações sistêmicas de R/C foram maiores em pessoas com IGT ou diabetes tipo 2 do que em indivíduos controle. Nossos resultados indicam que o R/C pode estar implicado no desenvolvimento do diabetes tipo 2, independentemente dos fatores de risco relacionados à síndrome metabólica. Não há regulação positiva geral da produção de quimiocinas no diabetes tipo 2, mas sim uma associação entre a doença e membros específicos da família das quimiocinas [10]. Sabe-se que CCL5/RANTES e seu receptor associado CCR5 contribuem para a função neuronal, bem como para distúrbios metabólicos como diabetes mellitus tipo 2, obesidade, aterosclerose e alterações metabólicas após a infecção pelo HIV. O bloqueio do CCR5 desativou a ativação do sinal de insulina. Em conjunto, nossos dados mostram que o CCR5 regula a sinalização da insulina no hipotálamo,
Os níveis séricos de RANTES foram significativamente elevados em todos os tipos de artrite reumatóide juvenil (ARJ). As concentrações séricas de RANTES foram correlacionadas com as concentrações de proteína C reativa, níveis de hemoglobina, contagem de glóbulos brancos (WBC) e contagem de plaquetas. Os níveis de R/C no líquido sinovial foram elevados em comparação com os níveis séricos. Conclusão: R/C é uma molécula chave na patogênese de todos os grupos de ARJ. Os níveis séricos dessas quimiocinas CC representam marcadores mais sensíveis da atividade da doença do que os marcadores convencionais de inflamação [12]. Os efeitos quimioatrativos seletivos e de ativação de quimiocinas em leucócitos os identificam como candidatos potencialmente ideais para mediar processos inflamatórios na AR. Os resultados demonstram níveis elevados de expressão do gene R/C em células de AR circulantes. O exame histológico das articulações reumatóides afetadas revelou extensa expressão de R/C. Esses dados indicam que o R/C desempenha um papel central na imunorregulação e nos processos inflamatórios da AR [13].
Numerosos estudos abordam o envolvimento e o papel de R/C em tumores mamários malignos: embora haja uma expressão mínima de quimiocinas em células normais do canal epitelial da mama, elas são fortemente expressas por células tumorais de mama em locais de tumor primário, indicando que a expressão de R/C é adquiridos durante a transformação maligna. Isso sugere que ambas as quimiocinas desempenham um papel no desenvolvimento e/ou progressão do câncer de mama. Em resumo, R/C é um mediador inflamatório com promalignidade [14]. As quimiocinas em tumores são mais do que apenas atrativos de leucócitos. No carcinoma de mama, a expressão de R/C em células tumorais está correlacionada com um estágio avançado da doença, sugerindo que R/C pode estar implicado na progressão do câncer de mama [15].
Depois que a pesquisa mostra que as doenças em pelo menos 4 órgãos são devido a condições inflamatórias associadas à superexpressão de R/C, é ainda mais surpreendente que, ao realizar uma 5ª pesquisa de condições inflamatórias relacionadas a R/C – usando ‘Jawbone e RANTES CCL5’ – o maxilar produz apenas 32 acertos em GS. Dos 32 acessos utilizando ‘Jawbone AND RANTES CCL5’, 14 referem-se a publicações deste autor e seus coautores. No total, as 32 referências ‘Jawbone RANTES’ representam apenas 0,17% de todas as referências R/C relevantes para a doença para as 4 condições clínicas listadas. Nenhum dos resumos se refere a uma relação causal direta entre R/C da FDOJ e qualquer uma das condições clínicas citadas, embora a partir da infinidade de processos inflamatórios induzidos por R/C em órgãos e sistemas regulatórios, o efeito potencial de R/C de FDOJ fica claro.
O que podemos concluir da pesquisa na literatura sobre GS? Claramente, toda a pesquisa médica está preocupada com a superexpressão de R/C; apenas a odontologia ignorou até agora essa fonte potencial de doença. Por um lado, R/C é abordado em mais de 18.500 acertos de GS como um possível elemento-chave em uma cascata de sinalização patogenética. Por outro lado, chama a atenção o baixíssimo número de estudos de R/C na área de FDOJ, pesquisados por nós mesmos: os meros 32 acertos em GS revelam a falta de interesse científico ou clínico na FDOJ, e um resultante ‘silencioso inflamação’ com subsequente meta-inflamação imunológica. Isso expõe um déficit notável: até o momento, essas osteopatias FDOJ foram objeto de investigação científica limitada. Sua implicação na meta-inflamação sistêmica via vias de sinalização imunológicas R/C tem sido de pouco interesse, embora, é claro, a multiplicidade de acertos de GS não constitua evidência de causalidade no caso clínico individual. No futuro, maior ênfase deve ser colocada em nossa detecção pioneira baseada em laboratório do mensageiro inflamatório R/C no maxilar. A análise R/C de amostras de FDOJ pode servir para demonstrar a sinalização sistêmica holística na região da mandíbula usando métodos imunológicos modernos. Os desequilíbrios documentados na pesquisa bibliográfica apresentada aqui demonstram a necessidade de mais pesquisas sobre as relações baseadas em R/C entre ‘inflamação silenciosa’ na região da mandíbula e doenças sistêmicas. Aumento do trabalho interdisciplinar,
